ISO 22519不必要な欠陥のある紛らわしい規格

最近、PDA レターに「ISO 22519: 欠陥があり逆効果な規格」1 というタイトルの記事が掲載されました。1 この記事の著者は、精製水の新しい用語であると主張する、重大な欠陥のある ISO 規格 22519 について業界を教育し続けることを約束しました ( PW）コンプライアンス。 実際、この規格はイノベーションやコンプライアンスを促進するものではありません。 それどころか、製薬業界で精製水の製造と使用に着手している人々に混乱をもたらします。 この標準の主な提案者は、提案者の特許を取得した前処理技術の宣伝手段として効果的に機能し、単一のメーカーとその同盟者です。 なお、この基準は製薬用水とは関係のないISO水再利用委員会で作成されました。

これに応えて、製薬用水業界の著名なリーダーからなるチームは、技術的な批判や規制機関からの既存のガイダンスとの矛盾に基づいて、ISO 22519 の速やかな廃止または改訂を求めました。 以下はチームの批判の概要であり、ISO 22519 規格とこの規格を推進する記事 3 の両方から情報が引用されています。 このホワイトペーパーでは、規格を使用不可能にしたり無関係にしたりする、規格内のいくつかの重大な技術的不正確さと偏りを強調します。 ここでは規格の最も重大な欠陥のみを説明しますが、他にも技術的な誤りは数多くあります。

ISO 22519 は次の主張で始まります。「この文書は、PW および/または WFI [注射用水] を使用する業界、各国政府、州当局、規制機関が PW/WFI システムを評価するために使用できる標準ベンチマークを提供します。」 この抜粋の意味は明らかです。規制機関が水道システムを評価/監査するベンチマークとしてこの基準を使用する必要があると宣言しています。 米国、ヨーロッパ、9、日本の薬局方は言うまでもなく、FDA、4 EMA、5 WHO、6、ISPE 7 からの多数のガイドがすでにそのようなガイダンスを提供していることに注意する必要があります。 したがって、この文書の出現は、準拠した製造指示を提供しておらず、リスクベースのライフサイクルアプローチを促進していないため、逆効果であり、自動的に業界にとって有害になります。 さらに、規制機関が基準の作成に際し相談を受けたり、基準を見直したりした形跡はない。

この記事の著者らはまた、この規格は規範的な言葉（「すべきである」または「することができる」ではなく「するものとする」）を使用する点で高圧的であり、それが規格を過度に制限的にしていると指摘しています。

特定の技術的欠陥

水質の改善

設計と実践に関するセクションでは、この規格では次のように述べられています。

4.2.3PW/WFI の前処理水および生産水の水質は、水がシステム内を進むにつれてすべての品質パラメータの改善を示すものとします。

4.2.4以下のパラメータは、システムの各段階で着実に削減されます。

— 微生物の総数。

- 導電性; そして

— 目次

4.2.5 PW/WFI の品質は、地方/国/関連薬局方の最終改訂版に準拠するものとします。 表 1 に推奨される水質を示します。

これらの段落と表には多くの問題があります。 各精製ステップの目的とステップの順序は、さまざまで特定のタイプの不純物、つまりイオン、有機物、微生物、粒子などを制御することです。一部の処理ステップでは、その目的を達成しながら一部の特性が増加する可能性があります。他の人にとっての主な目的。 この要件を遵守すると、この任意の要件を満たさないものの、非常に価値のある将来の革新的なテクノロジーの使用が妨げられる可能性もあります。

USP <1231> は次のように述べています (大胆な強調のために追加):

「6.4.2 前処理および精製システムのサンプリング」

前処理および精製システム内のポートからのサンプリングの場所と頻度は、ユニットの運用目的のリスク分析に基づいて選択できます。 このサンプリングの目的は、主に PC (プロセス制御) であり、たとえば、許容可能なユニット動作パフォーマンスの維持を確保し、保守手順の有効性を評価し、是正措置の必要性を調査することです。浄化プロセスの初期部分における品質の逸脱は、ユニットの動作効率に影響を与える可能性がありますが、通常は完成した水の品質や許容される用途には影響しません。。」

具体的には、USP <1231> は、浄化プロセスの初期部分は装置の動作効率に影響を与える可能性があるが、完成した水の品質や受け入れられる用途に影響を与えることはほとんどないと述べています。 微生物低減またはイオン低減のために各前処理モジュールをサンプリングするという ISO 22519 の指令は、公定書の義務を遵守しない限り、すべてのバイオ医薬品メーカーにコスト、労働力、研究室職員、および研究室設備の面で多大な負担を課すことになります。

「8.2.2 水系における非バイオフィルム形成細菌他のタイプの非シュードモナス菌グラム陰性細菌は、通常、本質的に非水生性です。これらには、エシェリヒア属、サルモネラ属、シゲラ属、セラチア属、プロテウス属、エンテロバクター属、およびクレブシエラ属の大腸菌群が含まれます。これらの細菌の一部はヒトの腸内病原体である可能性がありますが、これらの非シュードモナス菌は、水の化学的純度のため、製薬用水システム内での定着や生存には適していません。 「地域の下水および原水管理が実施されていない限り、バクテリアが製薬用水システムの汚染物質である可能性は極めて低い。そのような管理は、それぞれのモノグラフに記載されている USP グレードの水を製造するための原水要件を満たすために必要である。」8

前処理動作温度

規格には次のように記載されています。

4.2.7生産中、PW/WFI の前処理と生産はシステム内の最高水温を制御します。 製造中、システム内の最も暖かい点の最高温度は 25℃ (指針値) を超えてはなりません。

この声明は基本的に、前処理温度が 25°C を超えてはならないことを義務付けていますが、この「義務」レベルの要件はガイダンスとしてラベル付けされています。 これはよく言っても混乱を招くものであり、より厳密に解釈すると、25°C を超える温度で操作する前処理は不適合であり、規制上の引用の対象となることを意味する可能性があります。 USP および Ph.Eur では、 前処理時の水の温度に制限はありません。 さらに、インド、東南アジア、南アジア、中東の温暖な気候では、原水の温度が一度に数か月間 25°C を超えることがよくあります。 これは、バイオ医薬品企業には ISO 22519 の指令を満たす冷却システムを提供する義務があるということですか? 繰り返しになりますが、この措置は薬局方の義務の遵守とは何の関係もありません。

さらに、この声明は、現在商業ベースでは存在していないが開発中の継続的にホットなシステムの進化を禁止しています。

膜脱気

推奨されるシステムコンポーネント/処理段階では、規格は脱気膜の配置に関して次のことを提案しています。

5.1.12脱気 CO2 接触膜 (脱気装置) – RO および CDI/EDI/CEDI の上流の水中の CO2 ガスを削減するための水接触膜。

一般に、RO-CEDI システムでは RO の後、またはダブルパス RO 配置では最初のパス RO の後に脱気膜を設置するのがより効果的です。

ユニット動作評価

ISO 22519 のセクション 5.2 には、さまざまな単位操作の長所と短所をまとめた表が記載されています。 この表は、すべての給水におけるスケールのリスクを軽減する最良の手段として、電気スケール制御に明らかに偏っています。 この技術は、RO 膜の OEM メーカーや CEDI モジュールによる適切な前処理形式としての使用は承認されていません。 導入により「熱プロセス」を除外するために規格の範囲が制限されていますが、この単位操作は蒸気圧縮蒸留の前処理にもまったく使用できない可能性があることをこの表で明らかにする必要があります。 さらに、このテクノロジーは現場で広くテストされておらず、商標および特許が取得されており、単一の独自メーカーからのみ入手可能です。

前処理のサニタリー設計

ISO 22519 は基本的に、PW および WFI システムの前処理における配管が完全に衛生的/衛生的な設計であることを要求していますが、316 L SS 配管のみが適切であることを示しています。

5.5 PW/WFI の前処理および生産における非最終製品の水配管/チューブ

5.5.1配管/チューブ溶接には突合せ溶接のみを使用してください。

5.5.2突合せ溶接は手動でも軌道溶接機でも行うことができます。 ボアスコープによる検査や不動態化は必要ありません。

5.5.3配管/チューブの規格は、フランジまたはトライ クランプ (TC) 接続を備えた 3A/食品グレードでなければなりません。

5.5.4配管/チューブの内部仕上げは研磨仕上げまたは標準的なミル表面仕上げにすることができます。

5.5.5取り付けられるバルブには、ボール、アングル、ダイヤフラム、ニードル、バタフライなどのタイプがあります。

5.5.6ねじ接続は使用しないでください。

完全に衛生的な前処理設計は非蒸留ベースの WFI システムにとっては良い方法かもしれませんが、このアプローチは PW システムにとっては不必要にコストがかかります。 前処理にポリ塩化ビニル (PVC)、ポリプロピレン (PP)、CPVC などの非金属配管を使用した数百の PW システムが稼働しており、数十年にわたって信頼性の高い運用が行われています。

このセクションの精神は、次の 3 つの点で混乱しています。

PWおよびWFI配管設計

規格では高い仕上げが義務付けられています。

5.6 PW/WFI 製品と接触する配管/チューブ

5.6.1最小許容 ID 研磨は Ra ≤ 0.6 ミクロンでなければなりません。

文献によると、表面粗さが 0.6 μm RA と 0.85 μm RA の間では、水系の微生物の性能に目立った違いはないことが示されています。 さらに、この要件は、世界保健機関の推奨値である 0.8 µm Ra 以下よりも制限的です。

サンプリング

この規格は、サンプリング ポイントの設計に関して、コストが高く矛盾するガイダンスを提供しています。

6.1.2ゼロデッドレッグサンプルバルブは、非 PW/WFI 配管/チューブと製品水配管/チューブの両方で、システム全体で使用するものとします。

6.1.3サンプルバルブは、フィッティング内で増殖するバイオバーデンによってサンプルが汚染されないように、短い出口ティーに取り付ける必要があります。

既存の前処理システムのほとんどはゼロ デッド レッグ (ZDL) バルブを採用しておらず、信頼性の高いシステム動作のために前処理で ZDL バルブを使用する必要はありません。 さらに、ZDL バルブは短い出口ティーには取り付けられないため、6.1.3 は 6.1.2 と矛盾します。

必要な計装

標準では、すべての RO フロー ラインで流量計装を使用することが義務付けられています。

7.1.4流量指示計送信機（FIT）：

— 流量を監視するため。 そして

— フローインジケータートランスミッター (FIT) は、透過水/生成物/除去ストリームで使用されます。

特に小型の RO ユニットでは、これは必要なく、流量計のみを備えたシステムが多くあり、長期間にわたって非常に信頼性の高い動作を行っています。 これはユーザー定義の要件である必要があり、システムの監査に使用される標準の一部ではありません。

一般に、トランスミッタとして推奨される他の機器は、ゲージとしてのみ機能するか、場合によってはまったく機能せず、システムは完全に動作可能です。 ただし、この言語では、これらの他の要件は必須ではありません。

警報と監視は義務付けられていますISO 22519の表2（著者強調):

7.2 オンライン機器からの測定、警報、保存、グラフ化のためのパラメータ

表 2 に、次のパラメータを示します。するだろう測定され、警告され、保存され、グラフ化されます。

この表には 2 つの大きな問題があります。1 つは、電解スケール制御ユニットのアンペア数の測定が必須であるため、ESC が必須になっているということです。 第二に、塩素測定は 2 回表示されますが、塩素が存在しないヨーロッパの管轄区域では必要ない場合もあります。

さらに、規制の観点から、これらのパラメータのいくつか、特に RO 拒否温度と圧力を記録、傾向、グラフ化することは必須ではありません。

手術

ISO 22519 では、塩素除去のための UV の使用とスケール制御のための ESC の使用を規定しています。

9.1.5電気スケール制御 (ESC) と UV ジ塩素処理を備えたシステムは、動作中に細菌を継続的に減少させます。

ESC は特許取得済みの技術であり、設置およびテストされたベースが非常に限られており、高硬度レベルでスケールを制御できるかどうかは証明されていません。 陽イオン交換軟化やスケール防止剤の使用など、長年にわたって成功を収めてきた技術は他にもあります。

前述したように、塩素およびクロラミン除去のための UV は経済的に魅力的ではなく、システムの購入コストや運用コストが必要以上に高くなる可能性があります。

消毒

非熱水消毒システムの使用は規格で禁止されています。

4.2.8 PW/WFI の前処理および製造のすべての部分は、給水入口バルブから PW/WFI 充填バルブまで熱水消毒されるものとします。 消毒中、PW/WFI の前処理および生産はシステム内の水温を制御します。 消毒中は、システムのすべてのポイントが最低 80 °C (ガイダンス値) になる必要があります。

…

9.3.1熱水消毒は、システムを微生物汚染から清潔に保つための方法となります。

繰り返しになりますが、公定の水要件を一貫して満たしてきた、専ら化学的に消毒された PW システムが数十年にわたって稼働しています。 メーカー（特にジェネリック企業）が製造コストの削減とコスト削減を求められている現在、この要件により、製品や患者の安全に対するリスクが大幅に減少することなく、PW 前処理のコスト（資本および運用）、エネルギー消費、および複雑さが目に見えて増加します。エネルギー消費。

活性炭除菌

このガイドでは、活性炭には蒸気消毒を使用することが義務付けられています。

9.3.6活性炭フィルター (ACF) の蒸気消毒は、純粋な蒸気 (PS) のみを使用して実行されます。 直接活性炭フィルター (ACF) 接触消毒用の工業用蒸気は使用しないでください。

炭素床の蒸気消毒は、炭素床内のチャネリングのために効果がなく、炭素床を消毒する最良の方法は熱水を使用することであることが知られています。12

ISO 22519 準備の背景

ISO 22519 の準備には参加者が限られていました。 この規格への入力は非常に限られており、この規格の作成において公的なレビュープロセスは行われませんでした。 興味深いことに、この規格の作成を担当する ISO 委員会は TC282 (水の再利用) です。 この委員会のメンバーのほとんどは、製薬用水処理の経験がほとんどないか、まったくありません。

結論

ISO 22519 規格は、現在受け入れられている、あるいは将来のベスト プラクティスさえ反映しておらず、商標登録された技術を優先して実績のある水処理装置の運用に対して重大な欠陥と偏見を持っています。

この基準を遵守しても患者の安全性は向上しませんが、設計上の制限、競争入札の減少、医薬品目的の水製造の総コストの増加につながります。 これは、製造プロセスで大量の水を必要とする剤形（バイオテクノロジー、液体、半固体など）に特に当てはまります。 単位あたりの製造コストが上昇するにつれて、国民は必要な医薬品のコストの増加に直面することになります。

ISO 22519に厳密に準拠するために工場が当局によって検査された場合、大多数の工場は機能不全に陥り、閉鎖されれば、世界中で生産されるすべての医薬品が大幅に不足することになります。

この文書の著者および署名者は、この規格を無効にし、規制当局、製薬およびバイオテクノロジーの製造施設の所有者、水処理装置のメーカー、およびエンジニアリング会社によって承認されないよう勧告します。

この記事の前半で述べたように、米国、ヨーロッパ、および日本の薬局方からの多数のガイダンス文書があります。 IPE; 公定書に基づく水処理システムを適切に設計、構築、運用する方法について認められたガイダンスを提供するその他のさまざまな組織。 さらに、これらのリストされたガイダンスは、世界中の水道システムの検査の参考として役立ちます。 したがって、認識されているベストプラクティスに従わず、さらに工学的、微生物学的、コンプライアンス上の多数のエラー、不正確さ、間違いを含む新しい標準は必要ありません。 この著者チームは、この疑わしい標準の採用に反対するよう主張し続けます。

参考文献:

著者と署名者:

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